Il carcinoma gastrico (GC) è clinicamente eterogeneo in base alla sede (cardiaca/non cardiaca) e all’istopatologia (diffusa/intestinale). Il nostro obiettivo è stato quello di caratterizzare l’architettura del rischio genetico del GC in base ai suoi sottotipi. Un altro obiettivo è stato quello di esaminare se il GC cardiaco, l’adenocarcinoma esofageo (OAC) e la sua lesione precancerosa, l’esofago di Barrett (BO), tutti localizzati alla giunzione gastro-esofagea (GOJ), condividono un’architettura di rischio poligenica.
Abbiamo condotto una meta-analisi di dieci studi europei di associazione genomica (GWAS) sul GC e i suoi sottotipi. Tutti i pazienti avevano una diagnosi istopatologica confermata di adenocarcinoma gastrico. Per l’identificazione dei geni di rischio tra i loci GWAS, abbiamo condotto uno studio di associazione trascrittomica (TWAS) e uno studio di espressione dei tratti quantitativi (eQTL) dalla mucosa del corpo e dell’antrum gastrico. Per verificare se la GC cardiaca e l’OAC/BO condividono l’eziologia genetica abbiamo utilizzato anche un campione GWAS europeo con OAC/BO.
Risultati: Il nostro GWAS, composto da 5816 pazienti e 10.999 controlli, evidenzia l’eterogeneità genetica del GC in base ai suoi sottotipi. Abbiamo recentemente identificato due loci e replicato cinque loci di rischio per il GC, tutti con associazione sottotipo-specifica. I dati sul trascrittoma gastrico di 361 campioni di mucosa del corpo e di 342 campioni di mucosa dell’antrum hanno rivelato che l’espressione upregolata di MUC1, ANKRD50, PTGER4 e PSCA è un meccanismo plausibile per il GC in quattro loci GWAS. In un altro locus di rischio, abbiamo scoperto che il gruppo sanguigno 0 esercita effetti protettivi per il GC non cardiale e diffuso, mentre il gruppo sanguigno A aumenta il rischio per entrambi i sottotipi di GC. Inoltre, il nostro GWAS sul GC cardiale e sull’OAC/BO (10.279 pazienti, 16.527 controlli) ha dimostrato che entrambe le entità tumorali condividono l’eziologia genetica a livello poligenico e ha identificato due nuovi loci di rischio a livello di singolo marcatore.
I nostri risultati dimostrano che la patofisiologia del GC è geneticamente eterogenea in base alla sede e all’istopatologia. Inoltre, i nostri risultati indicano meccanismi molecolari comuni alla base del GC cardiaco e dell’OAC/BO.
Titolo originale
Dissecting the genetic heterogeneity of gastric cancer
Hess T, Maj C, Gehlen J, Borisov O, Haas SL, Gockel I, Vieth M, Piessen G, Alakus H, Vashist Y, Pereira C, Knapp M, Schüller V, Quaas A, Grabsch HI, Trautmann J, Malecka-Wojciesko E, Mokrowiecka A, Speller J, Mayr A, Schröder J, Hillmer AM, Heider D, Lordick F, Pérez-Aísa Á, Campo R, Espinel J, Geijo F, Thomson C, Bujanda L, Sopeña F, Lanas Á, Pellisé M, Pauligk C, Goetze TO, Zelck C, Reingruber J, Hassanin E, Elbe P, Alsabeah S, Lindblad M, Nilsson M, Kreuser N, Thieme R, Tavano F, Pastorino R, Arzani D, Persiani R, Jung JO, Nienhüser H, Ott K, Schumann RR, Kumpf O, Burock S, Arndt V, Jakubowska A, Ławniczak M, Moreno V, Martín V, Kogevinas M, Pollán M, Dąbrowska J, Salas A, Cussenot O, Boland-Auge A, Daian D, Deleuze JF, Salvi E, Teder-Laving M, Tomasello G, Ratti M, Senti C, De Re V, Steffan A, Hölscher AH, Messerle K, Bruns CJ, Sīviņš A, Bogdanova I, Skieceviciene J, Arstikyte J, Moehler M, Lang H, Grimminger PP, Kruschewski M, Vassos N, Schildberg C, Lingohr P, Ridwelski K, Lippert H, Fricker N, Krawitz P, Hoffmann P, Nöthen MM, Veits L, Izbicki JR, Mostowska A, Martinón-Torres F, Cusi D, Adolfsson R, Cancel-Tassin G, Höblinger A, Rodermann E, Ludwig M, Keller G, Metspalu A, Brenner H, Heller J, Neef M, Schepke M, Dumoulin FL, Hamann L, Cannizzaro R, Ghidini M, Plaßmann D, Geppert M, Malfertheiner P, Gehlen O, Skoczylas T, Majewski M, Lubiński J, Palmieri O, Boccia S, Latiano A, Aragones N, Schmidt T, Dinis-Ribeiro M, Medeiros R, Al-Batran SE, Leja M, Kupcinskas J, García-González MA, Venerito M, Schumacher J. Dissecting the genetic heterogeneity of gastric cancer. EBioMedicine. 2023 May 18;92:104616.
doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104616. Epub ahead of print. PMID: 37209533.
