Il metabolismo del’intestino tenue è centrale per l’insulino-resistenza dell’intero organismo

L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare il ruolo del digiuno nell’insulino-resistenza nell’uomo e nei modelli animali. Sono stati arruolati 24 soggetti sottoposti a diversione biliopancreatica (BPD) o a bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB). La sensibilità all’insulina è stata misurata al baseline e una settimana dopo la chirurgia usando un modello minimo di glucosio orale.

Inoltre, nei maiali è stato escluso il digiuno dalla continuità intestinale ed è stato creato un loop digiunale – mantenendo la vascolarizzazione e l’innervazione intatte- accessibile da due stomie cutanee e riconnesso con l’intestino con una anastomosi termino-terminale. Sono stati somministrati degli isotopi stabili del glucosio nello stomaco o nel loop digunale. Negli studi in vitro eseguiti usando epatociti o mioblasti umani e porcini primari sono stati testati gli effetti del plasma sulla gluconeogenesi o sull’uptake del glucosio e sul signalling mediato dall’insulina.

La sensibilità dell’intero organismo all’insulina e l’indice di disposizione del glucosio erano aumentati solo dopo BPD (S_I∙10⁴: 0.54±0.12 prima vs 0.82±0.11 dopo BPD, p=0.024 e 0.41±0.09 prima vs 0.65±0.09/pM/min dopo RYGB, p= non significativo). Nei maiali, la sensibilità all’insulina era significativamente più bassa quando il glucosio veniva somministrato nel loop digiunale rispetto allo stomaco (tasso di scomparsa del glucosio (R_d) area sotto la curva (AUC)/insulina AUC∙10: 1.82±0.31 vs 2.96±0.33 mmol/pM/min, p=0.0017). L’analisi metabolomica ha mostrato un pattern simile prima della chirurgia e durante la stimolazione del loop digiunale, indicando una maggiore espressione di substrati gluconeogenetici, una “firma” metabolica di ridotta sensibilità all’insulina. Una maggiore espressione genica della fosfoenolpiruvato-carbossichinasi e della glucosio-6-fosfatasi epatocitarie veniva ricavata con il plasma dal loop digiunale porcino o prima della chirurgia rispetto al plasma dalle digiunectomie nei maiali o dal bypass digiunale nell’uomo. La stimolazione dei mioblasti con il plasma dal loop digiunale o prima della chirurgia riduceva l’uptake di glucosio, la fosforilazione di Ser473-Akt e l’espressione di GLUT4 rispetto al plasma ottenuto durante la somministrazione di glucosio a livello dello stomaco dopo digiunectomia nei maiali o dopo bypass digiunale nell’uomo.

In conclusione, l’intestino prossimale gioca un ruolo fondamentale nel controllare la sensibilità all’insulina attraverso una “firma” metabolica distintiva che coinvolge la gluconeogenesi epatica e la resistenza muscolare all’insulina. Il bypass del digiuno ha un effetto benefico sull’eliminazione del glucosio mediata dall’insulina nell’obesità.

Titolo originale

Small intestinal metabolism is central to whole-body insulin resistance

Angelini G, Salinari S, Castagneto-Gissey L, Bertuzzi A, Casella-Mariolo J, Ahlin S, Boskoski I, Gaggini M, Raffaelli M, Costamagna G, Casella G, Marini PL, Gastaldelli A, Bornstein S, Mingrone G. Gut. 2020 Sep 29:gutjnl-2020-322073. Epub ahead of print.

doi: 10.1136/gutjnl-2020-322073

PMID: 32994312